Botulinumtoxin A

Therapiemöglichkeiten mit Botulinumtoxin A bei infantiler Zerebralparese(ICP)
von Dr. med. Gregor Schoenecker

Die infantile Zerebralparese beinhaltet u.a. verschiedene motorische Störungen, die als Folge einer Schädigung der unreifen Hirnstrukturen auftreten. Je nach Art und Ausprägung der Schädigung resultiert eine Stellung der Gelenke und eine Bewegungsfähigkeit, die vollständig oder teilweise der Willkürkontrolle entzogen sind. Typisch ist die Streck-, Adduktions- und Innenrotationsstellung der Beine und die Beuge-, Innenrotations- und Pronationsstellung der Arme. Ganze Muskelketten der Extremität unterliegen einer gekoppelten Bewegungsstereotypie, bei der gewisse Muskeln stark, andere dagegen kaum aktiviert werden. Aus dieser spastischen Tonussteigerung entsteht die Gefahr einer strukturellen Muskelverkürzung und nachfolgender sekundärer Schäden an Gelenken und Knochen. Bei jedem Therapieansatz muß man im Kopf behalten, daß ein zentraler generalisierter Schaden mit der Folge einer generalisierten Bewegungsstörung vorliegt und das dieser zentrale primäre Schaden irreversibel ist. Die einzige therapeutische Möglichkeit besteht in der Modifikation der peripheren sekundären Auswirkungen. Der Funktionsgedanke spielt in Therapieprinzipien der verschiedenen konservativen und operativen Behandlungsverfahren eine immer größere Rolle, so daß zunehmend ganze Extremitätenabschnitte operativ und konservativ simultan behandelt werden. Dennoch greifen alle Therapien lediglich lokal in der Peripherie an und somit symptomatisch und nicht zentral kausal.

Die therapeutischen Möglichkeiten und die Differentialindikationen, insbesondere der operativen Therapie unter funktionellen Gesichtspunkten, sind in dem Referat "Operative Therapien bei Zerebralparese unter funktionellen Gesichtspunkten" dargestellt. Im Folgenden soll nun der Stellenwert des Botulinumtoxin A in der Therapie der infantilen Zerebralparese (ICP) beleuchtet werden.


Pharmakologie

Botulinumtoxin wird von dem grampositiven Stäbchenbakterium Clostridium Botulinum gebildet. Es verhindert die Ausschüttung von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte. Seine Wirkung besteht in der Affinität zu Rezeptoren am terminalen Alpha-Motoneuron, durch die eine permanente Blockierung präterminaler Axonstrukturen
hervorgerufen wird.

In der Praxis bedeutet dies eine teilweise oder inkomplette Nervenfaserblockierung mit daraus folgender Lähmung und Atrophie der zugehörigen Muskelfasern.

Für den Patienten mit ICP resultiert daraus die Möglichkeit, einen spastisch überaktiven Muskel in einen teilweise schlaff gelähmten Muskel zu verwandeln. Dieser Vorgang wird allgemein als neuromuskuläre Blockade bezeichnet. Sie kann zu meinen durch die lang wirksamen Stoffe Alkohol, Phenol und eben auch durch Botulinumtoxin oder durch die kurz wirksamen Stoffe Succinylcholin und Popivaccain erzielt werden.
Die relativ lange Dauer der Wirkung einer einmaligen Injektion von Botulinumtoxin A erklärt sich durch den intrazellulären Mangel an Eiweiß spaltenden Enzymen, die das Gift in kleine, nicht mehr wirksame Fragmente spalten. Daneben wird die Reversibiliät der Wirkung durch die Regelhaft auftretende Aktivierung vorher inaktiver motorischer Einheiten gefördert.

Im Zusammenhang mit der Botulinumtoxin-Therapie bei der ICP sind bisher noch keine Berichte über eine Antikörperbildung in der Literatur veröffentlicht worden. Prinzipiell muß jedoch mit dem Auftreten von Antikörpern gerechnet werden, daß dieses Auftreten aus den Behandlungsindikationen der Erwachsenen-Neurologie bekannt ist.
Eine Alternative zum Botulinumtoxin vom Typ A stellen die Toxine vom Typ B, C, und F dar, die jedoch allesamt kürzer wirksam sind. Weitere Botulinumtoxin-Typen (D, E und G) sind bekannt, bisher jedoch klinisch sinnvoll nicht einsetzbar. Grundsätzlich sollte bei dem Auftreten von Antikörpern oder einem Nichtansprechen des Patienten auf die Botulinumtoxin-Therapie ein Wechsel von dem ein Handelspräparat zum anderen erwogen werden. Hierbei ist jedoch erhöhte Wachsamkeit geboten, da sich die beiden verfügbaren Präparate (Botox® und Dysport®) in ihren wirksamen Einheiten und damit in ihrer Dosierung unterscheiden. Eine Einheit Botox® entspricht in ihrer Wirkung etwa 3-5 Einheiten Dysport®, wobei dieser Umrechnungsfaktor bei höheren Dosierung nicht zu stimmen scheint, so daß sich der Anwender in jedem Fall an die Anweisungen des jeweiligen Herstellers halten sollte.


Indikationen

Die Indikation zur Injektion von Botulinumtoxin A bei Patienten mit ICP kann in der

• Prophylaxe einer drohenden funktionellen Bewegungseinschränkung

oder

• Funktionsverbesserung eines hypertonen Muskels bestehen.

Ziel dieser Therapie ist die Schwächung spastisch hypertonen Muskeln und damit eine Verbesserung der funktionellen Möglichkeiten und der Pflegefähigkeit. Darüber hinaus lassen sich mit Botulinumtoxin Schmerzzustände deutlich mindern. theoretisch sind somit alle Störungen des Halte- und Bewegungsapparates bei infantiler Zerebralparese mögliche Indikationen für die Anwendung von Botulinumtoxin.

Die korrekte und richtige Indikation setzt eine individuelle exakte Befunderhebung und -analyse voraus. Die besten Behandlungserfolge werden allgemein bei einer isoliert bestehenden, funktionell hinderlichen, spastischen Muskeltonuserhöhung ohne strukturelle Muskelverkürzung erzielt. Bei Vorliegen schwerer Kontrakturen oder knöcherner Deformitäten sind hingegen operative Verfahren indiziert und notwendig, um die gewünschte Funktionsverbesserung zu erreichen.

Eine sehr gute Indikation für die Behandlung mit Botulinumtoxin A stellt der sog. funktionelle dynamische Spitzfuß dar. Er stellt die häufigste behandlungsbedürftige Deformität bei Patienten mit infantiler Zerebralparese dar. Unbehandelt entsteht eine strukturelle Muskelverkürzung, die lediglich durch operative Maßnahmen korrigiert werden kann. Da der Spitzfuß bei gehfähigen Patienten die Gehfunktion stark behindern kann, aber auch bei nicht gehfähigen Patienten die Schuhversorgung oder das Stehtraining, ist eine rechtzeitige Therapie erforderlich. Die Behandlung mit Botulinumtoxin A ist nach eigenen Erfahrungen und nach der wissenschaftlichen Literatur beim funktionellen Spitzfuß sehr sicher und sehr effektiv. In der instrumentellen Ganganalyse läßt sich nach der Behandlung mit Botulinumtoxin eine Verbesserung der Sprunggelenkwinkel in der Stand- und Schwungphase des Gehens objektivieren, die bei den meisten Patienten zwischen 2,5 bis 6 Monate anhält. Echte Langezeitergebnisse stehen noch aus, um den definitiven Stellenwert dieser Behandlungsmöglichkeit bestimmen zu können. Nach heutiger Auffassung kann die Therapie mit Botulinumtoxin A eine Operation in ein Alter der Patienten verschieben, in dem das Risiko von Rezidiven eines Spitzfußes minimiert ist.

Ob der prophylaktische Einsatz von Botulinumtoxin A das Auftreten einer spastischen Hüftluxation verhindern kann, ist gegenwärtig Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Diese Forschungsprojekte setzen eine exakte Befunderhebung vor der Therapie und eine Befunddokumentation im Verlauf nach jeder Injektion von Botulinumtoxin voraus. Die Behandlung des Adduktorenspasmus öffnet ein interessantes Feld der Behandlungsziele mit Botulinumtoxin. Gegenstand laufender Forschungen ist zur Zeit die wichtige Frage, ob durch die Schwächung der Adduktorenmuskulatur ein protektiver Effekt für das Hüftgelenk zu erzielen ist. Kernpunkt ist hierbei, ob durch die Behandlung des Adduktorenspasmus mit Botulinumtoxin die Entwicklung einer Subluxation oder Luxation bei Patienten mit ICP verhindert werden kann.

Bisher in der wissenschaftlichen Literatur dokumentierte Effekte der Botulinumtoxin -Injektion bestehen in einer besseren Sitzposition der Patienten und einer verbesserten Steh- und Gehfähigkeit. Darüber hinaus ist eine Minderung von Schmerzzuständen im Bereich der Hüftgelenke und eine Erleichterung der Pflege im Rahmen der täglichen Hygiene zu erreichen.

Prinzipiell können unterschiedliche Muskeln in allen Körperregionen von spastischen Bewegungsstörungen betroffen sein und damit auch ein Anwendungsfeld für Botulinumtoxin bieten. Die Einsatzmöglichkeiten reichen hier von der Beugestellung der Finger und des Handgelenkes bei der sog. spastischenHand bis zur Verkrümmung der Wirbelsäule im Rahmen der neurogenen Skoliose. Die laufende intensive Forschung wird hier in den nächsten Jahren sicher eine Klärung der noch offenen Fragen bringen. Die bisher vorliegenden Arbeiten zeigen, daß Botulinumtoxin in allen Altersgruppen ab dem Säuglingsalter eingesetzt werden kann.

In jedem Fall bleibt das Medikament ein wichtiger Baustein in allen konservativen und operativen Therapiekonzepten, der in der individuellen Therapiewahl für den einzelnen Patienten Berücksichtigung finden kann. Das angestrebte Therapieziel muß hier immer gemeinsam mit dem Patienten, seinen Eltern, den Physiotherapeuten und Neuropädiatern bzw. den Kinderorthopäden oder Neuroorthopäden vor Behandlungsbeginn festgelegt werden.
Ein jüngeres Alter der Patienten stellt keine Kontraindikation für eine Therapie mit Botulinumtoxin dar. Im Gegenteil möchte ich herausstellen, daß bei Kindern im Alter von 2 (oder noch darunter) bis 6 Jahren das motorische Lernen noch leichter ist und damit der funktionelle Langzeiteffekt größer wird. Jedoch kann auch die Behandlung älterer Kinder oder erwachsener Patienten mit ICP generell nach exakter Definition des Therapiezieles sinnvoll sein.

Vor einer Euphorie und einem damit verbundenen unkritischen Einsatz des sehr gut wirksamen Medikamentes muß jedoch eindringlich gewarnt werden, damit Fehlschläge der Therapie nicht unberechtigter Weise dem Medikament im Sinne einer fehlenden Medikamentenwirkung angelastet werden. Fehlschläge der Therapie sind meist durch eine falsche Indikation und Patientenauswahl bedingt. Die Indikation für die Therapie mit Botulinumtoxin stellt die funktionelle dynamische nicht fixierte Deformität dar.

Eine Kombination der Botulinumtoxin A Therapie mit anderen konservativen Verfahren (Unterschenkel-Therapiegips oder Orthesen) erhöht und verlängert nachweisbar die Wirksamkeit der Therapie. In Einzelfällen wird die Injektion auch vorgeplanten operativen Eingriffen durchgeführt, um das Operationsergebnis zu simulieren und die Indikation zur Operation exakt überprüfen zu können.

Die Vorteile der Botulinumtoxin-Behandlung bei ICP liegen in den Möglichkeiten der ambulanten Durchführbarkeit und in der nicht notwendigen Sedierung und Immobilisierung der Patienten. Einen weiteren Vorteil stellt die Reversibilität der Wirkung dar, die jedoch gleichzeitig auch einen Nachteil bedeuten kann, da die Wirkdauer empirisch auf 3 bis 6 Monate (in Einzelfällen bis auf 9 Monate) nach Injektion beschränkt ist. Weiterhin müssen gerade in der heutigen Zeit und der gegenwärtigen Diskussion der Finanzierungsmöglichkeiten im Gesundheitssystem unseres Landes die vergleichsweise hohen Kosten der Botulinumtoxin-Therapie berücksichtigt werden.


Dosierungen

In der Praxis wird die Dosierung des Botulinumtoxin A individuell auf das Körpergewicht des Patienten hin berechnet (Botox® 4-8 Units/kgKG, Dysport® 20-30Units/kgKG). Der Wirkstoff wird mit 2 ml Kochsalzlösung verdünnt und durch eine dünne Nadel nach vorheriger Haut-Anästhesierung mittels Anästhesiepflaster (Emla®-Pflaster) intramuskulär injiziert. Die Lokalisation der Injektionsstelle erfolgt durch eine Muskelpalpation und eine sonographische Kontrolle; die Alternative zur Lokalisation der Injektionsstelle über Kontrolle mittels EMG oder Bildgebung mittels CT hat sich in den meisten Fällen als nicht sinnvoll erwiesen.

Die optimale Dosierung im Bereich spastischer Bewegungsstörungen ist zur Zeit noch Gegenstand der wissenschaftlichen Forschung. Mit den oben angegebenen Dosierungen liegen wir in einem mittleren Dosisbereich. Die Behandlungen erfolgen bei uns im Rahmen einer ambulanten Botulinumtoxin-Sprechstunde. Die jeweilige Indikation wird zeitlich getrennt bei einer vorhergehenden Untersuchung und exakten Befunddokumentation gestellt, um auch die den Patienten betreuenden Therapeuten in die Indikationsdiskussion mit einbeziehen zu können.
 

Nebenwirkungen

Relevante Nebenwirkungen, die in direktem Bezug zur Wirkung des Toxins stehen, wurden in Einzelfällen in der Literatur beschrieben. Zu nennen sind hier eine Darm- oder Blasenlähmung, Störungen der Augenmotilität oder Schluckstörungen. Denkbar ist auch eine primär erwünschte, sekundär aber überschießende Wirkung auf den injizierten Muskel und auch eine Wirkung auf Muskeln weitab vom Injektionsort. Solche Fernwirkungen sind durch Einzelfaser-EMG-Ableitungen nachgewiesen, hatten jedoch keine klinisch messbare Bedeutung. Alle unerwünschten Wirkungen sind jedoch wie die Hauptwirkung reversibel und treten insgesamt sehr selten auf. Wesentlich erscheint festzuhalten, daß in der bisher vorliegenden Literatur über keinen Todesfall berichtet wurde, der mit einer Botulinumtoxin-Therapie in Zusammenhang gebracht werden könnte.


Weiterbehandlung nach Injektionen

Die Therapie mit Botulinumtoxin stellt einen neuen Baustein in den Behandlungsmöglichkeiten der Patienten mit ICP dar. Diese Behandlung wird also in das Gesamtkonzept integriert, in dessen Rahmen die bisherige Therapie ohne Unterbrechung weitergeführt werden soll.
Die positiven Auswirkungen des Botulinumtoxin können in neue Bewegungsabläufe integriert werden und eröffnen ein weiteres Feld in der Physiotherapie. Neben der wichtigen neurophysiologischen Krankengymnastik sollte jedoch auch ein Training der behandelten Muskulatur, vor allem im Sinne der Dehnungstherapie erfolgen.
Regelmäßig setzen wir in der Nachbehandlung die dynamischen Unterschenkelorthesen nach Baumann ein, die zum einen den Fußes in der ersten Phase nach der Botulinumtoxininjektion stabilisieren, und zum anderen eine dosierte
Dehnung und einen Schutz gegen Überdehnung mit nachfolgendem reflexartigem Anspannen der Wadenmuskulatur mit der Gefahr des Wiederauftretens des Spitzfußes bieten.
Regelmäßige Verlaufskontrollen der Botulinumtoxin-Wirkung - zumindest 6 und12 Wochen nach Injektion - sind im Verlauf notwendig, um beim Wiederauftretender dynamischen Fehlstellung die Indikation zur Reinjektion des Botulinumtoxins überprüfen zu können.
 

Zusammenfassung

Die neuromuskuläre Blockade mit Botulinumtoxin A ermöglicht die selektive Tonussenkung spastischer Muskeln und damit eine Besserung der funktionellen Bewegungsmöglichkeiten des Patienten.
Diese chemisch durchgeführte Verbesserung in der funktionellen Muskelbalance führt offensichtlich zu einer Verbesserung der Effekte der krankengymnastischen und konservativen neuroorthopädischen Therapie, letztere z.B. mit Orthesen.
Eine Immobilisation der Patienten nach Botulinumtoxin-Behandlung ist nicht notwendig und führt somit zu einer besseren aktiven funktionellenTherapie mit Kräftigungsmöglichkeit der antagonistisch wirkenden Muskeln.

Langzeiteffekte konnten bisher noch nicht beobachtet werden. Hier sind sicherlich weitergehende prospektive Studien notwendig, um die Effektivität und die nach den mittelfristigen Ergebnissen aufgestellten Thesen und Therapie.